Y una vez allí fue nombrada madrina de North durante la ceremonia. El 18 de diciembre de 2017 sus camisetas con los dorsales 8 y 24 fueron retiradas por los Lakers, siendo la primera vez en la historia de la NBA que un equipo retira dos números distintos a un mismo jugador. Su esfuerzo fue recompensado y alcanzó las Finales de la NBA tras vencer a San Antonio Spurs por un claro 4-1. Sin embargo, perdieron las Finales de 2008 ante Boston Celtics por 4-2. Bryant obtuvo unos promedios de 25,7 puntos y 5 asistencias por partido en esta serie. Tras una temporada con problemas de lesiones de sus jugadores más destacados, los Lakers acabaron con un balance de 56-26, Bryant habiendo promediado 24 puntos, 5,5 rebotes y 5,1 asistencias por partido. Mike Brown sustituyó a Phil Jackson al frente del banquillo de unos Lakers que comenzaron menos contundentes que otros años tras el cambio de entrenador, rumores de traspasos de Andrew Bynum o Pau Gasol y la salida de Lamar Odom. Debido a esto Khloé llegó a pensar durante muchos años si ella era de distinto padre, incluso se llegó a decir que podría ser hija de O. J. Simpson, amigo de su padre.
Fue otra hija, Gianna Maria-Onore Bryant, quien nació el 1 de mayo de 2006 y quien falleciera junto a su padre en el accidente que le costó la vida el 26 de enero de 2020. De modo anecdótico, Gianna nació seis minutos antes que Me’arah Sanaa, hija de Shaquille O’Neal, nacida en Florida. Falleció el 26 de enero de 2020 a los 41 años de edad en un accidente de helicóptero en la localidad californiana de Calabasas junto a otras ocho personas (incluido el piloto), y entre quienes se encontraba su hija Gianna Maria de 13 años. En 2020 fue incluido de manera póstuma en el Salón de la Fama del Baloncesto. En noviembre de 1999, Bryant, de 21 años, conoció a Vanessa Laine, de 17, mientras ella trabajaba de bailarina en el videoclip de la canción «G’d Up» del grupo de rap Tha Eastsidaz. Ella misma ha afirmado que durante años sufrió muchos problemas de fertilidad debido a una inestabilidad hormonal en su cuerpo.
En el 2008, Khloé aparece en dos episodios de MADtv haciendo de varios papeles: de ella misma, de sus hermanas, Audrina Patridge y de nueva novia de Hugh Hefner. Según la organización ambientalista Clean Air-Cool Planet, con sede en Nueva Inglaterra, Nike figura entre las tres primeras empresas (de un total de 56) en una encuesta de empresas amigas del clima. Tras el éxito de The Last Dance sobre la figura de Michael Jordan, se anunció que Kobe Bryant tendría su propio documental homenaje. El 12 de noviembre en el capítulo «Remembering Dad» de Keeping Up with the Kardashians se muestra que Khloe es arrestada por conducir bajo los efectos del alcohol. Participó en la octava temporada de «The Celebrity Apprentice» (marzo-mayo de 2009), pero fue eliminada en el sexto reto por haber ido a la cárcel tras haber conducido bajo la influencia del alcohol. USA Today y Parade Magazine le galardonaron en su año sénior con el premio Naismith Prep Player of the Year Award y fue incluido en el McDonald’s All-America Team. A pesar de tener un primer año mediocre, en el que solo lograron 4 victorias y 20 derrotas, en los tres siguientes el equipo acumuló un balance de 77 victorias y 13 derrotas, periodo en el que Bryant jugó en todas las posiciones de la cancha.
Durante la temporada 2006-07, Bryant fue seleccionado para disputar su noveno All-Star Game jugado en Las Vegas, donde ganó además su segundo MVP del partido tras anotar 31 puntos, capturar 5 rebotes, repartir 6 asistencias y robar 6 balones. En octubre de 2015, Odom fue hospitalizado después de ser encontrado inconsciente en un burdel de Las Vegas, Nevada, Estados Unidos. En 1991 Bryant regresó a los Estados Unidos, donde asistió al Instituto Lower Merion de Ardmore, en el municipio de Lower Merion de Filadelfia y se unió a los Aces, su equipo de baloncesto. Tras la salida de O’Neal en 2004, Bryant se convirtió en la estrella en solitario del equipo angelino y entre 2005 y 2007 logró varias plusmarcas de anotación. «No está mal para ser el séptimo mejor jugador de la liga» afirmó Bryant en referencia al ranking elaborado por ESPN antes del inicio de la campaña. Tras dos años de soltería, Khloé intentó rehacer su vida sentimental con el rapero French Montana, relación que duró tan sólo unos meses y, que a pesar de ser pública, nunca se formalizó.